CAR-T-клеточная терапия — это метод лечения рака, при котором из организма пациента извлекаются клетки, генетически модифицируются и возвращаются обратно для борьбы с раком. Чаще всего метод применяется при онкологических заболеваниях крови: некоторых видах лейкемии, лимфомы и множественной миеломы.
Аббревиатура CAR-T расшифровывается как Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy — терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором. Этот метод относится к иммунотерапии — направлению, использующему собственную иммунную систему организма для уничтожения раковых клеток.
Как работает CAR-T-терапия
Процесс создания CAR-T-клеток начинается с забора собственных Т-клеток пациента. Т-клетки (Т-лимфоциты) — это разновидность белых кровяных телец, играющих ключевую роль в иммунной системе: они распознают и атакуют чужеродные для организма клетки, включая бактерии и раковые клетки.
Для CAR-T-терапии Т-клетки извлекаются из крови с помощью процедуры, называемой лейкаферез. В лаборатории эти клетки генетически модифицируют, встраивая в них ген, кодирующий синтетический белок — химерный антигенный рецептор (CAR).
Модифицированные клетки — CAR-T-клетки — размножают в лаборатории до большого количества и затем вводят пациенту внутривенно.
Синтетический рецептор CAR позволяет Т-клеткам связываться с определёнными белками (антигенами) на поверхности раковых клеток. Это связывание активирует Т-клетки, заставляя их уничтожать раковые клетки. Гибель раковых клеток запускает дальнейший иммунный ответ организма. Кроме того, CAR-T-клетки способны длительно сохраняться и размножаться в организме, обеспечивая продолжительный противораковый эффект.
Типы CAR-T-клеточной терапии
Различные CAR-рецепторы могут быть созданы для нацеливания на разные антигены на поверхности раковых клеток. В настоящее время Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрены следующие препараты:
| Препарат | Торговое название | Антиген-мишень | Показания |
|---|---|---|---|
| Тисагенлеклейсел (tisa-cel) | Kymriah | CD19 | В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома |
| Аксикабтаген цилолейсел (axi-cel) | Yescarta | CD19 | Крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома |
| Брексукабтаген аутолейсел (brexu-cel) | Tecartus | CD19 | Мантийноклеточная лимфома, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз у взрослых |
| Лисокабтаген маралейсел (liso-cel) | Breyanzi | CD19 | Крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфолейкоз, фолликулярная лимфома, мантийноклеточная лимфома |
| Идекабтаген виклейсел (ide-cel) | Abecma | BCMA | Множественная миелома |
| Цилтакабтаген аутолейсел (cilta-cel) | Carvykti | BCMA | Множественная миелома |
| Обекабтаген аутолейсел (obe-cel) | Aucatzyl | CD19 | В-клеточный острый лимфобластный лейкоз у взрослых |
Отличие от других видов клеточной терапии
TIL-терапия (терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами) использует собственные лейкоциты пациента, уже проникшие в опухоль, но в недостаточном количестве. Эти клетки извлекаются из удалённой хирургическим путём опухоли, размножаются в лаборатории и возвращаются пациенту. Применяется преимущественно при солидных опухолях.
TCR-терапия (терапия Т-клеточными рецепторами) схожа с CAR-T, но использует природные Т-клеточные рецепторы, способные распознавать белки не только на поверхности, но и внутри раковых клеток. TCR-терапия применяется при солидных опухолях и может достигать антигенов, недоступных для CAR-T-терапии.
CAR-T-терапия также принципиально отличается от трансплантации стволовых клеток (ТСК, или трансплантации костного мозга). При ТСК пациент получает здоровые стволовые клетки костного мозга от донора (аллогенная ТСК) или собственные (аутологичная ТСК).
Показания
CAR-T-терапия применяется при онкологических заболеваниях крови, включая лейкемию, лимфому и множественную миелому. Терапия может быть рекомендована, если рак:
- не отвечает на другие виды лечения (рефрактерный рак);
- рецидивирует в течение 12 месяцев после первой линии терапии или после нескольких курсов лечения (рецидивирующий рак).
Одобренные FDA показания включают:
- В-клеточный острый лимфобластный лейкоз — наиболее распространённый вид рака у детей.
- Хронический лимфолейкоз — медленно прогрессирующая лейкемия, чаще встречающаяся у пожилых людей.
- В-клеточные неходжкинские лимфомы, в том числе: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, фолликулярная лимфома и мантийноклеточная лимфома.
- Множественная миелома — редкий рак крови, поражающий костный мозг и образующийся из плазматических клеток.
CAR-T-терапия подходит не всем пациентам. Решение принимается совместно с онкологической командой после оценки рисков и преимуществ.
Риски
Как и любое лечение рака, CAR-T-терапия сопряжена с рисками, включая длительное ожидание и серьёзные побочные эффекты, которые могут потребовать госпитализации.
Длительное ожидание
Процесс модификации Т-клеток в лаборатории может занять до двух месяцев, что увеличивает риск прогрессирования рака за время ожидания.
Воспалительные реакции (синдром выброса цитокинов)
Массовая активация CAR-T-клеток после инфузии вызывает мощный иммунный ответ и повышение уровня воспаления. Это может привести к синдрому выброса цитокинов (CRS). Симптомы:
- высокая температура;
- учащённое сердцебиение;
- низкое артериальное давление;
- низкий уровень кислорода в крови;
- сыпь;
- головная боль;
- боли в теле.
Тяжёлый CRS может представлять угрозу для жизни, хотя встречается редко.
Также описано редкое осложнение — иммуноэффекторно-ассоциированный гемофагоцитарный лимфогистиоцитозоподобный синдром (IEC-HS). Симптомы: высокий уровень железа в крови, снижение числа кровяных клеток, нарушение свёртываемости, повышение печёночных ферментов, полиорганная недостаточность.
Оба состояния поддаются лечению.
Неврологические побочные эффекты
CAR-T-клетки способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Это может вызвать синдром иммуноэффекторно-ассоциированной нейротоксичности (ICANS):
- спутанность сознания;
- нарушения памяти;
- повышенная сонливость;
- речевые нарушения;
- обмороки;
- онемение конечностей;
- судороги;
- отёк мозга.
Тяжёлые формы ICANS могут привести к двигательным нарушениям, судорогам и отёку мозга. Данные побочные эффекты также поддаются лечению.
Снижение числа кровяных клеток и инфекции
После CAR-T-терапии повышен риск инфекций из-за снижения уровня лейкоцитов. Бактериальные инфекции чаще возникают в первый месяц. Риск вирусных инфекций (включая ОРВИ и COVID-19) может сохраняться до года.
Рекомендуется: частое мытьё рук, ограничение контактов с больными, исключение сырой и недостаточно термически обработанной пищи.
Рецидив рака
Раковые клетки могут со временем изменяться, переставая экспрессировать целевой антиген. Это позволяет им «ускользать» от иммунного ответа. Учёные разрабатывают подходы, нацеленные одновременно на несколько антигенов.
Вторичные онкологические заболевания
У небольшого числа пациентов в течение пяти лет после CAR-T-терапии развивались другие виды рака крови или костного мозга. Однако пока не установлено, связано ли это с самой CAR-T-терапией или с ранее проведённым лечением (например, химиотерапией). Поскольку такие случаи крайне редки, преимущества CAR-T-терапии, как правило, перевешивают данный риск.
Подготовка к терапии
CAR-T-терапия проводится в специализированных медицинских центрах. Пациент направляется к специалисту онкологом, если рак не отвечает на лечение или рецидивирует.
Оценка и планирование
Специализированная команда оценивает историю болезни, диагноз, стадию рака и предшествующее лечение. Большинству пациентов требуются дополнительные анализы крови, визуализирующие исследования и другие обследования. Первичная оценка занимает около недели.
Если принято решение о терапии, планируйте несколько месяцев от момента направления до завершения лечения. На период инфузии и восстановления необходимо находиться рядом с больницей — возможно, потребуется временный переезд.
Большинство центров требуют присутствия сиделки (ухаживающего лица) 24 часа в сутки. Обязанности сиделки:
- сопровождение на приёмы и помощь в повседневных делах;
- наблюдение за побочными эффектами;
- связь с медицинской командой при необходимости;
- защита интересов пациента;
- практическая и эмоциональная поддержка.
Забор Т-клеток (лейкаферез)
Перед процедурой могут быть временно отменены химиотерапия, иммунодепрессанты, стероиды и препараты, разжижающие кровь.
Забор Т-клеток проводится через тонкую трубку (катетер), установленную в вену руки либо в крупную вену грудной клетки или шеи. Кровь проходит через аппарат, отделяющий Т-клетки, после чего оставшаяся кровь возвращается в организм. Процедура длится несколько часов, проводится амбулаторно.
Лабораторная модификация Т-клеток
Извлечённые Т-клетки отправляются в специализированную лабораторию. Общее время производства — около двух недель, в отдельных случаях до нескольких месяцев.
Бридж-терапия
В период ожидания может потребоваться бридж-терапия (химио-, иммуно- или лучевая терапия) для сдерживания роста опухоли до готовности CAR-T-клеток.
Процедура
Когда CAR-T-клетки готовы и доставлены обратно в лечебное учреждение, начинается этап подготовки к инфузии.
Перед инфузией
За пять дней до инфузии медицинская команда повторно оценивает состояние пациента, чтобы исключить активные инфекции. Затем проводится трёхдневный курс химиотерапии — лимфодеплеция. Её цель:
- снизить уровень собственных Т-клеток, освобождая пространство для CAR-T-клеток;
- минимизировать иммунную реакцию организма против вводимых клеток.
Лимфодеплеция обычно проводится амбулаторно.
Во время инфузии
CAR-T-клетки вводятся внутривенно. Процедура безболезненна, пациент находится в сознании. Продолжительность — от 15 до 90 минут, хотя полное время визита составляет несколько часов.
После инфузии
Некоторые пациенты испытывают лёгкие реакции сразу после инфузии: повышение температуры, зуд, дискомфорт в животе. Это не является показателем эффективности или неэффективности терапии.
В течение нескольких недель CAR-T-клетки размножаются в организме, что может вызвать воспалительные и неврологические побочные эффекты. В этот период ведётся тщательное наблюдение, включающее:
- регулярные физикальные осмотры (до нескольких раз в день);
- ежедневные анализы крови;
- простые когнитивные тесты (написать имя, составить предложение, назвать дату) для раннего выявления нейротоксичности.
Результаты
Эффект CAR-T-терапии проявляется не сразу. Точные сроки оценки результатов определяются лечащим врачом. После стабилизации состояния (обычно через месяц) пациент возвращается домой. Местная медицинская команда продолжает наблюдение за инфекциями и остаточными побочными эффектами.
В течение первого года после терапии необходимы частые контрольные визиты в лечебное учреждение. Последующее наблюдение может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет.
Клинические исследования
CAR-T-клеточная терапия продолжает активно развиваться. Новые клинические испытания исследуют применение метода при других видах рака, включая солидные опухоли. Пациентам рекомендуется уточнять у лечащего врача возможность участия в клинических исследованиях.
Source[1]: Химерный рецептор антигена — Википедия
Source[2]: mayoclinic.org/zh-hans/tests-procedures/car-t-cell-therapy/about/pac-20585020